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Autisme, problèmes génétiques et anomalies cérébrales

Autisme, problèmes génétiques et anomalies cérébrales

Piste génétique, imagerie cérébrale, amygdale, élagage neuronal, gène HAR1.

 

 La piste génétique se confirme de jour en jour. Le frère ou la sοeur d’un autiste a quarante-cinq fois plus de risques de présenter le trouble qu’un enfant de la population générale. Les études de jumeaux ont régulièrement montré une concordance significative chez les jumeaux monozygotes (un vrai jumeau a 60 à 90% de risques de partager l’autisme de son frère ou de sa sœur) et très peu chez les dizygotes(un faux jumeau a 6% de risques de partager le handicap). Par ailleurs, l’autisme est relativement souvent associé à d’autres maladies génétiques (sclérose tubéreuse de Bourneville –maladie qui touche une personne sur 7 000 et se manifeste par l’apparition de tumeurs ;les gènes responsables, appelés TSC1 et TSC2 ont été identifiés en 1993 et 1997 -, syndrome de Rett (une fille sur 10 à 15 000, etc.) ou des anomalies chromosomiques comme le syndrome de l’Χ fragile. L’Association britannique de lutte contre la sclérose tubéreuse (Ann Hunt) a réussi à réunir 400 000 livres pour un essai clinique : une molécule, la rapamycine, isoléee dans un champignon d’un échantillon du sol de l’île de Pâques dans les années 70 et utilisée pour prévenir les rejets en cas de greffe d’organes, pourrait jouer un rôle réparateur.

Autisme et anomalies cérébrales : les pistes de recherche

15 octobre 2006

Des facteurs génétiques

 

 a) L’altération de certains gènes

en cours d’exploration (on n’en est guère qu’à repérer des « régions » de gènes potentiellement liés à l’autisme), provoquerait un dysfonctionnement dans la formation des synapses. Une vingtaine de gènes, disséminés sur plusieurs chromosomes seraient en jeu. Les plus récemment identifiés se situent sur le chromosome X. Deux gènes mutants de la famille des neuroligines, HNL4 et HNL3 ont été mis en évidence dans un laboratoire de l’INSERM, partenaire de l’université suédoise de Göteborg. Ces deux gènes codent pour des protéines d’adhésion cellulaire qui participent de la formation des synapses, ces fils qui assurent la communication entre les neurones. L’effet délétère de ces mutations sur la fonction des neuroligines a été confimé car ces mutations entraînent un problème de transport de la protéine à la membrane, modifient l’interaction avec les neurexines et suppriment la propriété des neuroligines d’initier la synaptogenèse.

En 2003, le généticien français Thomas Bourgeron avait déjà montré dans une recherche sur les familles avec plusieurs enfants autistes que les mutations dans les deux gènes NLGN3 et NLGN4X ont entraîné un arrêt complet de la fonction des gènes et ont déclenché l’autisme chez les patients affectés. Ils sont responsables de la création de deux protéines, neuroligine-3 et neuroligine-4, qui sont considérées comme jouant un rôle important dans la structure des contacts entre les cellules nerveuses. Les scientifiques pensent que ce processus pourrait être perturbé si les cellules nerveuses ne disposent pas de neuroligines.

Nils Brose et Frederique Varoqueaux, neuroscientifiques à l’institut de Médecine Expérimentale Max Planck à Göttingen, en collaboration avec leurs collègues Weiqi Zhang et Thomas Südhof travaillaient déjà sur les neuroligines depuis dix ans - mais chez les souris et non chez l’homme et avaient créé des souris mutantes qui, en termes fonctionnels, portaient les mêmes mutations que celles qui se produisent chez les patients autistes et manquaient également soit de neuroligine-3 soit neuroligine-4. Les chercheurs étaient en possession du premier modèle animal génétique de l’autisme.

Ces investigations prouvent que les neuroligines règlent la maturation des synapses. Elles s’assurent qu’il y a sufisamment de protéines réceptrices sur la membrane synaptique de la cellule de réception.

Ce qui était à l’origine un pur projet de recherche fondamentale a acquis une pertinence médicale. « Ce que nous voyons chez nos animaux mutants en déficit de neuroligine est une forme plus intense du défaut de fonctionnement qui se produit dans le cerveau des personnes autistes, » dit Brose. « Je pense que l’autisme est une maladie des synapses, une synaptopathie. »
D’un point de vue génétique, les scientifiques de Göttingen disposent du meilleur modèle animal connu pour l’autisme dans le monde entier. Cependant, il y a une limite : très peu de cas d’autismes sont provoqués par des mutations de neuroligine et, à de rares exceptions, personne ne sait quels sont les défauts génétiques des nombreuses personnes atteintes d’autres formes d’autisme.

 Le syndrome de la délétion 22q13 est caractérisé par une hypotonie néonatale, un retard global de développement, un grave retard dans l’acquisition de la parole, des caractéristiques dysmorphiques mineures de la face, des mains et des pieds et un comportement proche de l’autisme. Une équipe italienne a mis en évidence chez deux patients non-apparentés, le gène dans lequel intervient le point de cassure de cette micro-délétion du bras long du chromosome 22. Ce gène, SHANK3, code pour une protéine qui interagit avec des protéines de structure et des récepteurs situés dans la membrane post-synaptique. SHANK3 jouerait ainsi un rôle important dans la circulation des signaux post-synaptiques, mais également dans la formation et la plasticité des synapses.

Il convient d’être extrêmement prudent sur l’interprétation de ces pistes génétiques tant les résultats sont aléatoires et fragmentaires (voir la réaction d’un parent sur le forum autisme@yahoogroupes.fr : "A la suite de la première publication de l’équipe de Thomas Bourgeron sur les neuroligines, d’autres équipes, dont une française, ont recherché cette anomalie sur leurs collections génétiques (voir ci-dessous) . Soit la fréquence était extrêment faible, soit elle était nulle. L’équipe française a même trouvé que l’anomalie n’était pas vraiment associée spécifiquement à l’autisme en tant que tel mais à la déficience mentale. Il est possible que pour le gène SHANK3 l’association ne soit pas très spécifique non plus. Cela permet de relativiser l’importance de l’étude. On devrait certes se réjouir de toutes les études qui sont faites en matière d’autisme mais je pense que les parents et leurs associations devraient commencer à porter un regard plus attentif à la façon dont la stratégie de recherche se décide et la façon dont l’information est délivrée. A voir la multitude d’études fragmentaires qui partent dans tous les sens on se demande parfois s’il y a un minimum de réflexion collective ou d’effort de cohérence.
Dans cet ordre d’idées la tendance actuelle à remettre sur le devant de la scène les facteurs épigénétiques et l’environnement utérin est loin d’être innocente. Les données ne sont pas nouvelles ni même surprenantes et sont mêmes intéressantes mais on peut trouver dans ces études de quoi chercher à valider des thèses que les parents ont rejetées mais qui n’ont pas disparu pour autant.
Contrairement à ce que l’on pouvait penser, la génétique peut être (au moins partiellement) soluble dans la psychanalyse."

Voir les articles ci-dessous qui excluent tous les neuroligines !

1 : Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006 Apr 5 ;141(3):220-1.

Absence of coding mutations in the X-linked genes neuroligin 3 and neuroligin 4in individuals with autism from the IMGSAC collection.

Blasi F, Bacchelli E, Pesaresi G, Carone S, Bailey AJ, Maestrini E ; International Molecular Genetic Study of Autism Consortium (IMGSAC). Department of Biology, University of Bologna, Bologna, Italy.

Neuroligin abnormalities have been recently implicated in the aetiology of autism spectrum disorders (ASD), given the finding of point mutations in the two X-linked genes NLGN3 and NLGN4X and the important role of neuroligins in synaptogenesis. To enquire on the relevance and frequency of neuroligin
mutations in ASD, we performed a mutation screening of NLGN3 and NLGN4X in a sample of 124 autism probands from the International Molecular Genetic Study of Autism Consortium (IMGSAC). We identified a new non-synonymous variant in NLGN3 (Thr632Ala), which is likely to be a rare polymorphism. Our data indicate that coding mutations in these genes are very rarely associated to ASD.
PMID : 16508939 [PubMed - indexed for MEDLINE]

2 : Eur J Hum Genet. 2005 Dec ;13(12):1285-92.

Analysis of four neuroligin genes as candidates for autism.

Ylisaukko-oja T, Rehnstrom K, Auranen M, Vanhala R, Alen R, Kempas E,
Ellonen , Turunen JA, Makkonen I, Riikonen R, Nieminen-von Wendt T, von Wendt L,
Peltonen L, Jarvela I. Department of Molecular Medicine, National Public Health Institute,
Helsinki, Finland. tero.ylisaukko-oja@ktl.fi

Neuroligins are cell-adhesion molecules located at the postsynaptic side of the synapse. Neuroligins interact with beta-neurexins and this interaction is involved in the formation of functional synapses. Mutations in two X-linked neuroligin genes, NLGN3 and NLGN4, have recently been implicated in
pathogenesis of autism. The neuroligin gene family consists of five members (NLGN1 at
3q26, NLGN2 at 17p13, NLGN3 at Xq13, NLGN4 at Xp22, and NLGN4Y at Yq11), of which NLGN1 and NLGN3 are located within the best loci observed in our previous genome-wide scan for autism in the Finnish sample. Here, we report a detailed molecular genetic analysis of NLGN1, NLGN3, NLGN4, and NLNG4Y in the Finnish autism sample. Mutation analysis of 30 probands selected from families
producing linkage evidence for Xq13 and/or 3q26 loci revealed several polymorphisms, but none of these seemed to be functional. Family-based association analysis in 100 families with autism spectrum disorders yielded only modest associations at NLGN1 (rs1488545, P=0.002), NLGN3 (DXS7132, P=0.014), and NLGN4 (DXS996, P=0.031). We conclude that neuroligin mutations most probably represent rare
causes of autism and that it is unlikely that the allelic variants in these genes would be major risk factors for autism.

3 : Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005 Jan 5 ;132(1):74-5.

NLGN3/NLGN4 gene mutations are not responsible for autism in the Quebec population.

Gauthier J, Bonnel A, St-Onge J, Karemera L, Laurent S, Mottron L, Fombonne E, Joober R, Rouleau GA.

Research Institute of the McGill University, Health Center, Cedar Ave, Montreal, H3G 1A4, Canada.

4 : Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004 Aug 15 ;129(1):82-4.

Mutation screening of X-chromosomal neuroligin genes : no mutations in 196 autism probands.

Vincent JB, Kolozsvari D, Roberts WS, Bolton PF, Gurling HM, Scherer SW. Neurogenetics Section, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada. john_vincent@camh.net

Autism, a childhood neuropsychiatric disorder with a strong genetic component, is currently the focus of considerable attention within the field of human genetics as well many other medical-related disciplines. A recent study has implicated two X-chromosomal neuroligin genes, NLGN3 and NLGN4, as having an
etiological role in autism, having identified a frameshift mutation in one gene and a substitution mutation in the other, segregating in multiplex autism spectrum families (Jamain et al. [2003 : Nat Genet 34:27-29]). The function of neuroligin as a trigger for synapse formation would suggest that such mutations would likely result in some form of pathological manifestation. Our own study, screening a larger sample of 196 autism probands, failed to identify any mutations that would affect the coding regions of these genes. Our findings suggest that mutations in these two genes are infrequent in autism.

PMID : 15274046 [PubMed - indexed for MEDLINE]

5 : Am J Hum Genet. 2004 Mar ;74(3):552-7. Epub 2004 Feb 12.

X-linked mental retardation and autism are associated with a mutation in the NLGN4 gene, a member of the neuroligin family.

Laumonnier F, Bonnet-Brilhault F, Gomot M, Blanc R, David A, Moizard MP, Raynaud M, Ronce N, Lemonnier E, Calvas P, Laudier B, Chelly J, Fryns JP, Ropers HH, Hamel BC, Andres C, Barthelemy C, Moraine C, Briault S. INSERM U619-Genetique de l’Autisme et de la Deficience Mentale, CHU
Bretonneau,Tours, France.

A large French family including members affected by nonspecific X-linked mental retardation, with or without autism or pervasive developmental disorder in affected male patients, has been found to have a 2-base-pair deletion in the Neuroligin 4 gene (NLGN4) located at Xp22.33. This mutation leads to a premature
stop codon in the middle of the sequence of the normal protein and is thought to suppress the transmembrane domain and sequences important for the dimerization of neuroligins that are required for proper cell-cell interaction through binding to beta-neurexins. As the neuroligins are mostly enriched at
excitatory synapses, these results suggest that a defect in synaptogenesis may lead to deficits in cognitive development and communication processes. The fact that the deletion was present in both autistic and nonautistic mentally retarded males suggests that the NLGN4 gene is not only involved in autism, as previously described, but also in mental retardation, indicating that some types of autistic disorder and mental retardation may have common genetic origins.

PMID : 14963808 [PubMed - indexed for MEDLINE]

etc....

 b) L’âge du père ?

Les hommes qui deviennent père après 40 ans ont plus de risque d’avoir un enfant autiste que les pères plus jeunes, selon des chercheurs américains et israéliens dont les travaux publiés dans le dernier numéro de la revue "Archives of General Psychiatry" tendent à confirmer l’origine au moins en partie génétique de cette maladie mentale.
Leur étude concerne 130.000 juifs israéliens nés dans les années 80. Ceux nés de pères d’âge mûr avaient presque six fois plus de risque de souffrir d’un autisme ou de troubles apparentés que ceux nés d’hommes âgés de moins de 30 ans, et un risque plus d’une fois et demi supérieur à ceux nés de pères de 30 à 39 ans.
Les spécialistes de l’autisme se sont dits intrigués, sans pour autant juger ces résultats définitifs. Les auteurs ont souligné qu’ils devaient être évalués à plus large échelle, pour voir notamment s’ils pouvaient être confirmés au sein d’autres populations.

 c) Reeline

Tout pourrait donc se jouer lors des premiers stades de la vie, au moment de l’édification du système nerveux central de l’individu. Dans cette période éminemment cruciale, 100 milliards de neurones migrent et s’organisent selon des minicolonnes d’unités verticales d’un millier de neurones. L’un des chefs d’orchestre de cette organisation est la reeline, une protéine codée par le chromosome 7. Il a été démontré, sur des modèles animaux, qu’une reeline défectueuse provoquait des troubles profonds de la migration. Et tout récemment, l’autopsie de neuf cerveaux d’autistes, menée par Manuel Casanova du Medical College of Georgia (Augusta, Εtats-Unis) a révélé des minicοlonnes verticales de leurs neurones plus nombreuses et plus petites que la normale.

  d) Maladie mitochondriale

Une étude faite à l’Université de Coimbra est très intéressante montre un pourcentage final de 7,2% d’une population autiste atteinte de maladies mitochondriales . Une minorité de cas d’autisme a été associée à plusieurs et différents états organiques, incluant le déficit bioénergétique du métabolisme. Sur une population base de l’étude on a observé les associations d’états médicaux dans un groupe de 120 enfants autistes (d’un âge allant de 11 ans et 5 mois à 14 ans et 4 mois, donc une moyenne de 12 ans et 11 mois, ratio masculin/féminin de 2,9/1). Le diagnostic des enfants a été opéré sur la base des critères du DSM, de l’ "Autism diagnostic Interview" et du "Childhood Autism Rating Scale" (échelle d’évaluation). 76% de ces enfants présentaient un autisme typique, 24% un autisme atypique. Le niveau cognitif fonctionnel déterminé avec l’échelle de Griffiths et l’échelle d’intelligence de Wechsler se situait à des niveaux normaux pour 17% des cas. On notait la présence d’épilepsie chez 19 patients. Les niveaux de lacatates sanguins ont été mesurés sur 69 enfants et chez 14 d’entre eux nous avons trouvé une hyperlactacidémie. Cinq des 14 patients étudiés ont été définitivement classés comme atteints d’une maladie mitochondriale de la chaîne respiratoire, suggérant en cela que cela pourrait être une des maladies les plus courantes associées à l’autisme (5 sur 69 soit 7,2%) et nécessite de futures investigations." Les mitochondries possèdent leur propre ADN... ce qui veut tout dire de la complexité de la recherche. Les mitochondries (organites intra cellulaires) produisent, grâce à des enzymes, l’énergie cellulaire indispensable à la vie. Un déficit d’une de ces enzymes peut déclencher une maladie mitochondriale. Ce sont des maladies génétiques rares qui touchent les adultes comme les enfants. Leur diagnostic est difficile à établir car les atteintes sont généralement pluri-tissulaires et d’évolution imprévisible. Les traitements sont symptomatiques, c’est à dire qu’ils corrigent les symptômes mais ne guérissent pas la maladie. Il n’existe aucun traitement contre les ravages de ces maladies. Des pistes à visée thérapeutiques sont toutefois explorées. Et certains gènes commencent à être identifiés.

 e) Autisme et cerveau masculin

Enfin le fait qu’il y ait à peu près quatre garçons autistes pour une fille a intrigué les chercheurs : un britannique, spécialiste de l’autisme de haut niveau à l’université de Cambridge a mis au jour les circuits de l’empathie dans le cerveau de certains de ses patients, ce qui lui permet de déboucher sur une théorie originale : l’autisme serait le résultat d’un cerveau trop masculinisé ! Un excès de testostérone, la principale hormone mâle, pourrait stimuler exagérément, chez le foetus, le développement de son hémisphère droit au détriment de son gauche. Or, ce dernier est le plus sollicité dans les relations sociales et le langage. Pour schématiser à grands traits, le cerveau des femmes serait davantage « câblé » pour l’empathie, celui des hommes ayant de meilleures dispositions analytiques.

L’autisme serait ainsi le résultat d’une version extrême du cerveau masculin.

Les apports de l’imagerie cérébrale


 Pour autant, si l’origine neurobiologique du syndrome ne fait plus aucun doute, l’autisme ne provoque pas de lésion cérébrale grave, et, jusqu’à très récemment, aucune anomalie majeure n’avait pu être mise en évidence chez des patients. Il a fallu attendre l’avènement de techniques d’imagerie sophistiquées comme la tomographie par émissions de positons (ΤΕΡ) qui consiste à identifier et quantifier différents éléments du métabolisme cérébral au moyen de certains isotopes produits par un cyclotron - ces isotopes, ajoutés à des molécules sont ensuite injectés - , ou l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), pour commencer à y voir plus clair. Une vingtaine de laboratoires aux Etats-Unis et en Europe se sont spécialisés dans l’analyse neuroradiologique des phénomènes psychiatriques.

 Le ΤΕΡ a ainsi permis à Monica Zilbovicius, médecin psychiatre au service hospitalier Frédéric-Joliot à Orsay (Inserm/CEA), d’observer le débit sanguin cérébral de cerveaux d’autistes et la diminution de ce débit au niveau des deux lobes temporaux ; on a pu repérer aussi un déficit d’activation de certaines zones qui traitent les informations visuelles et auditives, le contrôle de la direction du regard et de la reconnaissance du visage : ce sont des pistes de recherche très intéressantes qui mettent en avant la possibilité d’un trouble de la maturation du cerveau durant la grossesse et les premiers mois de la vie de l’enfant.
 Une équipe de psychiatres et de neurologues français a annoncé, dans le numéro du mois d’août 2004 du mensuel Nature Neuroscience, la découverte d’une importante anomalie dans le fonctionnement cérébral des personnes autistes. Selon ces chercheurs, soutenus financièrement par la Fondation de France ainsi que par le "mécénat autisme" de la Fondation France Télécom et dirigés par le docteur Monica Zilbovicius (service hospitalier Frédéric-Joliot de l’Inserm-CEA, service hospitalier Frédéric-Joliot, à Orsay, dans l’Essonne), les autistes seraient incapables de reconnaître la voix humaine. C’est pour préciser les bases cérébrales de ce phénomène que les chercheurs de l’équipe Inserm-CEA ont étudié, via la technique de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnelle, comment le cerveau des autistes adultes - âgés en moyenne de 25 ans - pouvait percevoir la voix humaine par rapport à d’autres sons. Ils ont ainsi examiné l’activité cérébrale de cinq malades et l’ont comparée à celle de huit volontaires sains.

 L’activité cérébrale a été enregistrée alors que l’on diffusait des séquences sonores alternant des voix humaines (paroles, cris, rires, pleurs, chants) et d’autres types de sons non vocaux (cris d’animaux, bruits de cloches, d’instruments de musique, de moteurs d’automobiles...). Les résultats obtenus mettent en évidence, chez les autistes, une absence d’activation de l’aire cérébrale située dans la région temporale supérieure, spécifique de la perception de la voix : aucune activation cérébrale spécifique d’une reconnaissance de la voix humaine n’a pu être mise en évidence chez eux. Interrogés sur ce qu’ils avaient entendu pendant l’examen, ils ne rapportent que 8,5 % de sons vocaux.

 De précédentes études dans le domaine visuel, en IRM fonctionnelle, avaient déjà révélé une absence d’activation de l’aire spécialisée dans la reconnaissance des visages. Cette étude sur la voix, stimulus auditif riche en informations sur l’identité et l’état émotionnel de l’interlocuteur, met cette fois en évidence un trouble de la perception dans le domaine auditif. Ces études ont l’intérêt de pouvoir se croiser avec les recherches menées dans les thérapies cognitives : l’incapacité d’un autiste à se mettre à la place d’un autre être humain pour entrer en interaction avec lui aurait ainsi une origine neuro-biologique. Toutes les recherches qui permettent de combiner les approches sont pertinentes et prometteuses.

 La mise en évidence de ces déficits perceptifs pourrait rapidement permettre en effet l’élaboration de stratégies de rééducation des régions cérébrales spécialisées dans les informations vocales et faciales. D’ores et déjà, les spécialistes soulignent la nécessité de dépister au plus tôt les premiers signes qui peuvent laisser penser à l’existence d’anomalies du développement cérébral. C’est ainsi que, avant même la fin de la première année, l’absence de l’usage du doigt ou de la main pour désigner des objets peut constituer le symptôme précoce d’un processus évolutif qui, si rien n’est entrepris, conduira à l’installation d’un autisme irréversible. On ne peut alors que regretter le diagnostic souvent tardif, en France, vers 3-4 ans de l’autisme.

Une nouvelle recherche américaine du Centre de l’Autisme de l’université de Washington apporte des informations nouvelles sur le fonctionnement du cerveau des autistes :

 

 

Les aires cérébrales ne communiquent pas efficacement chez les adultes avec autisme. C’est la première étude qui a mesuré l’activité neurale en employant l’électroencéphalographie à haute résolution (EEG) pour examiner les connexions du cortex cérébral, la partie du cerveau qui gère les processus cognitifs supérieurs. Les sur et sous-abondance de connexions neurales observées suggèrent une communication inefficace et erratique dans le cerveau des personnes avec autisme et peuvent expliquer certains déficits des personnes ayant ce trouble.

Le chercheur à l’origine de l’étude croit que les modèles anormaux d’activité cérébrale sont un marqueur biologique potentiel d’autisme et peuvent aider à définir le phénotype, les caractéristiques principales, de l’autisme. Ses collègues pensent que des techniques d’EEG peuvent être employées sur les enfants en bas âge pour permettre la détection précoce de l’autisme, ce qui est essentiel pour intervenir sur ce trouble.

 

Un pas de plus dans le recherche sur l’autisme : le rôle de l’amygdale 

 Une étude américaine publiée le 19 juillet dans le Journal of Neuroscience démontre que les personnes souffrant d’autisme ont moins de neurones dans une zone du cerveau, l’amygdale, dont dépendent l’expression des émotions et le comportement social. Le lien entre l’autisme et l’amygdale était déjà pressenti : l’amygdale est une partie du cerveau qui intervient notamment dans le processus de mémorisation des émotions et dans le développement des comportements sociaux. Elle intervient par exemple dans l’apprentissage de la peur. Une étude précédente a montré que l’amygdale s’active lorsqu’il s’agit de deviner les émotions d’autrui en regardant les expressions de son visage. Chez les sujets autistes, l’activation de cette zone n’a pas lieu dans cette situation. En effet, si le lien entre l’autisme et l’amygdale était pressenti, le déficit du nombre de neurones est paradoxal : des études d’imagerie magnétique avaient montré que l’amygdale était sensiblement plus grosse en volume chez les jeunes garçons souffrant d’autisme que les sujets « sains ». Comment comprendre l’origine donc de ce déficit neuronal ? D’origine, acquis pour des raisons inconnues qui provoquent l’autisme ou conséquence de l’autisme : atrophie par non-utilisation ?

 Une autre étude enfin, publiée dans la revue américaine Time, est tout à fait passionnante. Elle s’interroge sur les problèmes des adolescents tout ce qu’il y a de plus ordinaires. Elle a été menée par le Dr Jay Giedd dans le Maryland avec de puissants appareils IRM et a conduit à se demander comment se développait le cerveau de l’adolescent ; en effet, on pensait jusqu’alors que le cerveau, à 12 ans, était mature ; or le Dr Giedd affirme que le développement se poursuit jusqu’à 25 ans. Cette recherche essaie de comprendre les comportements adolescents bien connus : accès de colère, goût du risque, plaisir à dépasser les bornes, attirance immodérée pour le sexe, le rock et les drogues. Les changements structurels du cerveau à l’adolescence pourraient expliquer les schizophrénies et les troubles maniaco-dépressifs qui peuvent conduire au suicide. En dehors des problèmes hormonaux, les chercheurs de cette équipe pensent à une déficience des contrôles cognitifs. Les chercheurs ont été surpris par l’effervescence du cerveau à l’adolescence. En fait, nous avons plus de neurones à la naissance que nous n’en aurons jamais et nous en avons déjà moins que dans notre vie intra-utérine. Chez les êtres humains, la densité de cellules cérébrales est à son maximum entre le troisième et le sixième mois de gestation. Pendant les derniers mois de notre vie embryonnaire, le cerveau subit un nettoyage radical qui élimine les cellules cérébrales superflues.

Autisme et élagage neuronal

 

Or de nombreux spécialistes des neurosciences sont aujourd’hui persuadés que l’autisme est dû à une insuffisance ou à une anomalie de l’élagage des neurones pendant la vie embryonnaire.


 L’étude de Giedd a montré qu’une deuxième vague de prolifération et d’élagage neuronal apparaît dans l’enfance et jusqu’à la fin de l’adolescence. Contrairement à la vague pré-natale, elle ne modifie pas le nombre de cellules nerveuses mais leurs points de jonction, les synapses. La dernière zone cérébrale à subir l’élagage neuronal est le cortex préfrontal, siège des fonctions exécutives : prévoir, se fixer des priorités, organiser ses pensées, réprimer ses impulsions, penser les conséquences de ses actes. Chez les adolescents les modifications non terminées expliqueraient les dysfonctionnements en particulier des fonctions exécutives.

 Les autistes, eux, n’accèderaient pas à cette deuxième vague ou alors de manière anarchique, par surimpression avec l’élagage déjà anormal de cellules plus archaïques.

 Plus généralement, la recherche avance dans les neurosciences au sens large. Un jeune chercheur français, Antoine Lutz, qui travaille actuellement à l’université du Wisconsin, a recruté 8 bouddhistes tibétains pour mesurer leur activité cérébrale avant, pendant et après une phase de méditation. Les premiers résultats (cf Proceedings of the National Academy of Science, 8 novembre 2004) ont permis d’observer une quantité anormalement élevée d’oscillations gamma pendant et après leur pratique spirituelle. Ces fréquences électriques, soupçonnées de constituer un marqueur neurologique du niveau d’attention , sont notamment connues pour leur implication dans la perception visuelle, la mémoire de travail et de l’activité volontaire en général. A terme, ce type de recherche pourrait permettre de mieux comprendre la neuro-plasticité - cet ensemble de mécanismes régulant la modification du système nerveux, tant dans sa configuration que dans son fonctionnement.

 Il faut souligner l’existence en France depuis le début de l’année

2004, la constitution, sous la houlette de Jacqueline Nadel, d’un réseau national d’études cognitives et neurocognitives de l’autisme, dont le site est hébergé par le RISC (Réseau Interdisciplinaire de Sciences Cognitives) ; les actes d’une première journée de rencontres ont été publiés sur le site : rendons hommage à cet effort de transparence. Le réseau associe diverses disciplines des neurosciences (la neurobiologie, la neuropsychologie développementale, la psychopathologie développementale, la psychopharmacologie, la génétique…) et des sciences cognitives (les sciences et techniques du langage, l’informatique, la robotique, les technologies des systèmes interactifs virtuels ).

 

Une dernière hypothèse : un gène lié à l’évolution du cerveau humain

 

 Une recherche belgo-américaine (annonce du 16 août 2006) vient d’aboutir à la découverte de ce qui pourrait être un gène clef de l’évolution du cerveau humain. Ce travail permet d’ouvrir de nouvelles perspectives notamment en médecine et en biologie. Ce gène clef, appelé HAR1 (Human Accelerated Region 1), a été découvert initialement par des méthodes de comparaison des génomes de l’homme, du chimpanzé et des rongeurs, visant à identifier les portions de notre génome qui ont évolué le plus rapidement depuis la divergence entre l’espèce humaine et ces autres espèces, il y a plusieurs millions d’années. Le gène HAR1 ne permet pas la production de protéines (qui remplissent des fonctions très diverses dans notre organisme), mais bien la production d’un ARN à la structure élaborée. L’ARN, qui du point de vue de sa structure moléculaire est similaire à l’ADN, se distingue par son rôle essentiel de messager de l’information génétique. L’ARN est un intermédiaire-convoyeur entre l’ADN et les structures cellulaires, chargées de la production des protéines. Du fait de l’évolution très accélérée de HAR1 dans la lignée humaine, cet ARN a acquis une structure unique, propre à l’homme. Qui plus est, HAR1 serait particulièrement actif dans le cortex cérébral en développement, au sein de cellules très spécialisées, les neurones de Cajal-Retzius, qui jouent un rôle primordial dans le développement harmonieux du cortex cérébral. Ces découvertes permettent d’ouvrir de nouvelles perspectives quant à plusieurs aspects importants de médecine et de biologie. En effet, il est possible que les mutations de HAR1 puissent entraîner des anomalies du cortex cérébral, associées à des retards mentaux et des épilepsies, et des anomalies du développement des fonctions cérébrales supérieures propres à certaines affections neuropsychiatriques, comme la schizophrénie ou l’autisme. Le travail est une collaboration entre des chercheurs belges (groupe de Pierre Vanderhaegen, chercheurs FNRS à l’IRIBHM, Université Libre de Bruxelles) et américains (groupe de David Haussler, Université de Santa Cruz). Les résultats sont publiés dans la revue "Nature".

 

Pour le moment, on peut synthétiser ainsi :

On considère actuellement que 3 à 50 gènes pourraient être impliqués dans la physiopathologie du trouble autistique. Cela ne signifie pas que chez un même sujet autiste les gènes évoqués devraient tous être porteurs des anomalies (mutations) que les études génétiques auraient pu identifier ; on suppose simplement que la présence diversement combinée de certains de ces gènes sous certaines de leurs présentations suffirait à atteindre le seuil d’apparition de la maladie autistique. Chaque gène en soi aurait un faible poids dans l’installation du trouble, ce qui explique probablement qu’à ce jour il n’ait pas été détecté avec certitude de gènes très liés à l’autisme.

Néanmoins 3 gènes sembleraient avoir une influence dans le trouble autistique. Il s’agit :

- du gène du récepteur au GABA (Acide Gamma Aminobutyrique), gène porté par le chromosome 15 dans la même région 15q11-13 que celle impliquée dans les syndromes de Willi-Prader et d’Angelman qui sont à l’origine de retards mentaux associés dans certains cas au trouble autistique

- du gène du transporteur de la sérotonine (5HT), porté sur le chromosome 17

- et des gènes codant pour la neuroligine portés sur le chromosome X.

Ces gènes codent pour des protéines qui ont un grand intérêt fonctionnel dans le cerveau :

- Le GABA et la 5HT sont deux neurotransmetteurs, c’est-à-dire des molécules chargées d’assurer la transmission des informations entre structures cérébrales et potentiellement porteuses d’altérations dans le trouble autistique.

- La neuroligine est une protéine qui sert à la mise en place au cours du développement des sites de connexion entre neurones, les synapses

Au total, le trouble autistique pourrait être la résultante :

- d’un terrain génétique de prédisposition ou de vulnérabilité

- et de facteurs de l’environnement de nature très variée (toxique, infectieuse, métabolique, obstétricale, psychologique), avec lesquels le foetus ou le nourrisson après sa naissance auraient pu être mis en présence et qui compromettraient ultérieurement la mise en place et le développement de structures cérébrales ou des réseaux fonctionnels destinés à en assurer le fonctionnement harmonieux

2- Dysfonctionnements neuropsychologiques

Trois hypothèses neuropsychologiques ont été proposées.

La première hypothèse évoque un déficit primaire de la théorie de l’esprit (Theory of Mind). Le concept de théorie de l’esprit a été introduit en neuropsychologie pour rendre compte de la capacité d’un individu à se représenter, à inférer, à soi et aux autres, des états mentaux non observables tels que désirs, intentions et croyances et à adapter ses réactions en fonction de ces états mentaux.

Le déficit de cette capacité chez le sujet autiste serait rattaché à un dysfonctionnement de l’amygdale, structure située à la face interne du lobe temporal et dévolue au contrôle des émotions, de l’agressivité, aux processus de mémoire et d’apprentissage.

La deuxième hypothèse postule un déficit des fonctions exécutives qui sont des processus cognitifs supérieurs contrôlés par les lobes frontaux. Les sujets autistes partagent avec les patients neurologiques, porteurs de lésions acquises du lobe frontal, certaines particularités :

- le manque d’initiatives pour communiquer,

- l’incapacité à développer des plans ou des stratégies pour s’adapter à un environnement qui change

- la difficulté à maintenir leur attention

- l’absence de corrections des erreurs commises au cours de l’exécution d’une performance, ce qui aboutit à des persévérations et des comportements ritualisés.

La troisième hypothèse neuropsychologique postule une faiblesse de la cohérence centrale. Les sujets normaux traitent toute information sensorielle de façon globale pour dégager la forme générale d’un objet. C’est ce qu’on appelle la cohérence centrale. Les sujets autistes passent au contraire par un traitement analytique des détails des stimuli, ce qui correspond à des processus perceptifs plus archaïques, de plus bas niveau dans le développement des fonctions mentales.

3 Dysfonctionnement des lobes temporaux

L’hypothèse d’un dysfonctionnement des lobes temporaux trouve écho dans les résultats d’explorations cérébrales dites fonctionnelles (SPECT, PET, ou IRM fonctionnelle(IRMf)). Ces méthodes sont destinées à examiner le fonctionnement du cerveau au repos ou après activation par une tâche cognitive ou un stimulus sensoriel. Chez les sujets autistes, elles mettent en évidence à des degrés divers des anomalies dans le traitement des informations, auditives ou visuelles, par les lobes temporaux. On peut suspecter que ces anomalies de traitement retentissent sur le développement

1- du langage

2- et des fonctions cognitives, nécessaires à la perception des composantes sociales des informations reçues et à la compréhension de l’environnement qui en découle.

Deux études récentes en IRMf étayent de façon assez convaincante cette hypothèse de dysfonctionnement temporal :

1- Dans une tâche de discrimination des visages chez des sujets autistes adultes, la région corticale (gyrus fusiforme), située à la face interne du lobe temporal et normalement spécialisée dans le traitement des visages, n’est pas activée. Le gyrus temporal inférieur, normalement dévolu chez le sujet sain au traitement visuel des objets, est quant à lui activé.

2- De même une autre étude utilisant cette fois une tâche de discrimination entre des sons vocaux et des sons non vocaux (bruits environnementaux divers mais sans rapport avec la voix humaine), montre que les sons non vocaux chez les 5 sujets autistes adultes étudiés activent au sein du lobe temporal le cortex primaire auditif droit comme chez les sujets sains mais que l’écoute de sons vocaux n’induit pas l’activation du Sulcus temporal Supérieur, région des lobes temporaux spécialisée dans la perception de la voix humaine et constituant un homologue du gyrus fusiforme pour la perception des visages. Il semblerait donc que les stimulations auditives ou visuelles comportant une composante sociale ou relationnelle échouent à activer chez les sujets autistes les zones normalement mises en jeu chez les sujets non autistes.

En conclusion le trouble autistique reste une énigme dont les études de recherche ne sont pas encore parvenues à décrypter les différentes pièces pour en élucider tant les causes que les perturbations résultantes du fonctionnement cérébral.

On peut toutefois espérer que les données préliminaires obtenues en neuropsychologie, génétique, biochimie ou imagerie cérébrale aideront dans les années à venir à définir des sous-groupes d’études plus homogènes de sujets autistes, en fournissant d’autres dimensions que le seul concept nosographique trop large de trouble autistique. Des résultats plus démonstratifs et reproductibles en sont escomptés.

 

Le 23 décembre 2006 Danièle Langloys

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